Em 1910, Frei Pio foi ordenado sacerdote, iniciando oficialmente seu ministério sacerdotal.

Desde os primeiros anos de sacerdócio, tornou-se evidente que seu chamado seria marcado por uma profunda união com Cristo Crucificado. Celebrava a Santa Missa com tamanho fervor que muitos fiéis saíam profundamente tocados espiritualmente.

Padre Pio compreendia o sacerdócio como uma entrega total. Não buscava reconhecimento nem prestígio. Seu único desejo era salvar almas e conduzir os pecadores ao amor de Deus.

Sua fama como confessor começou a crescer rapidamente. Pessoas de diversas regiões procuravam aquele jovem sacerdote em busca de direção espiritual, arrependimento sincero e reconciliação com Deus.